Presentación

El objetivo de este documento de posicionamiento es proporcionar a los profesionales de la salud de la República Dominicana las herramientas prácticas que permitan un abordaje clínico apropiado de la Amiloidosis Cardíaca y el uso de recursos multimodales para garantizar un diagnóstico certero y un tratamiento adecuado. Se espera que este documento sirva también como guía para el manejo de las complicaciones asociadas, contribuya a la concientización médica sobre esta entidad y fomente el diagnóstico precoz, incluso en estadios subclínicos o debutantes, con el consiguiente impacto en la reducción de la mortalidad y de las complicaciones en estos pacientes. Este documento está dirigido a concienciar a los médicos cardiólogos, neurólogos y especialistas de otras áreas, proporcionando información detallada y actualizada sobre todas las presentaciones clínicas, los métodos diagnósticos y las opciones terapéuticas disponibles para optimizar el manejo adecuado de estos pacientes.

Introducción

La Amiloidosis Cardíaca (AC) es una entidad clínica subdiagnosticada que ha despertado el interés de la comunidad médica mundial durante la última década, ya que, de acuerdo con una amplia evidencia científica, su prevalencia es mucho más frecuente de lo que se pensaba. Su presentación clínica muy heterogénea, la severidad de su evolución natural y sus graves complicaciones, en la mayoría de los casos debido a un diagnóstico tardío o erróneo, nos han motivado a elaborar este documento en el que se fija el posicionamiento de la República Dominicana en relación con esta enfermedad [6,21].

La AC es causada por el depósito de fibrillas de amiloide en el espacio intersticial del miocardio, que van reemplazando el tejido miocárdico paulatina y progresivamente. En primer lugar, estas fibrillas de amiloide pueden provenir de la proteína transportadora de tiroxina y retinol, llamada transtiretina, cuya inestabilidad puede estar relacionada con una mutación genética o con el envejecimiento, dando lugar a la AC-TTR. En segundo lugar, pueden provenir de cadenas ligeras de amiloides, producto de una gammapatía monoclonal; en este caso, AC-AL [6,33]. Independientemente de las afecciones de muchos sistemas, descritas en la enfermedad, las más frecuentemente observadas son la neurológica y la cardíaca o mixta. La afección del sistema nervioso se traduce generalmente en un cuadro de neuropatías o polineuropatías de tórpida evolución [13]. Desde el punto de vista cardíaco, la AC es responsable de una miocardiopatía infiltrativa restrictiva [33]. Tres cuadros clínicos nos orientan hacia esta patología: insuficiencia cardíaca con fracción conservada, sin otras causas identificables responsables de ella; estenosis aórtica y miocardiopatía hipertrófica [21].

El objetivo de este documento es resumir la evidencia científica disponible para proporcionar a los profesionales de la salud de la República Dominicana las herramientas prácticas que permitan un abordaje clínico apropiado y el uso de recursos multimodales que garanticen un diagnóstico certero. Asimismo, este documento servirá como guía para la utilización de los medicamentos disponibles que aseguren un tratamiento adecuado y el manejo de complicaciones asociadas.

Finalmente, dado que se trata de una enfermedad genética cuya transmisión es mendeliana, autosómica dominante con penetrancia variable, el aporte del test genético para determinar la variante responsable proveerá casos índices a partir de los cuales se realizarían test en cascada familiar que permitirían el diagnóstico precoz, incluso en casos subclínicos o debutantes, así como en portadores sanos. De esa forma, estaríamos en condiciones de brindar un tratamiento temprano de la enfermedad con marcado impacto en sus resultados y la disminución de la mortalidad y las complicaciones de estos pacientes.

Metodología

Para la elaboración de este documento se realizó una revisión exhaustiva de la evidencia científica disponible y de las principales guías internacionales en materia de diagnóstico y tratamiento de la AC. Se consultaron los consensos del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA, 2023 y actualización 2024), el posicionamiento de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, 2021) y otras publicaciones de relevancia indexadas hasta el año 2024. Las recomendaciones fueron revisadas, consensuadas y validadas por las autoras, expertas en cardiología de la República Dominicana, considerando la disponibilidad de recursos diagnósticos y terapéuticos en el sistema de salud dominicano.

Definición

La amiloidosis cardíaca por transtiretina (AC-TTR) es una miocardiopatía restrictiva resultante del depósito de fibrillas amiloides en el intersticio miocárdico. Los dos tipos más comunes son la amiloidosis AL (AC-AL), en la que las fibrillas de amiloide están compuestas por cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales, y la amiloidosis AC-TTR, en la que las fibrillas de amiloide están compuestas por monómeros de la proteína transtiretina. Estas pueden presentarse dentro del contexto de una mutación o variante genética (AC-TTRv), o sin una variante denominada tipo salvaje o natural (AC-TTRwt). Así diferenciamos la amiloidosis cardíaca AC-TTRv de la amiloidosis cardíaca AC-TTRwt [1].

La AC-TTR es una enfermedad mortal, poco conocida y mal diagnosticada que afecta principalmente a los adultos mayores. El diagnóstico apropiado y temprano de la AC-TTR puede beneficiar el cuidado del paciente y obtener los mejores resultados [2,4]. Es importante diferenciar clínicamente la amiloidosis AC-TTR de la amiloidosis AC-AL, ya que tienen diferentes cursos clínicos. La amiloidosis AC-AL requiere tratamiento médico inmediato [2,6].

Clasificación

AC-TTR natural

La AC-TTR natural (AC-TTRwt) es idiopática y no se considera una enfermedad hereditaria [5,6]. También es conocida como amiloidosis cardíaca senil, amiloidosis sistémica senil o amiloidosis relacionada con la edad [6,7].

Características de los pacientes

Afecta predominantemente a personas de raza blanca, en su mayoría hombres. Los síntomas suelen comenzar a partir de los 60 años con diferentes presentaciones clínicas: desde cuadros de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada o reducida hasta arritmias cardíacas, especialmente fibrilación auricular y estenosis aórtica. También pueden existir antecedentes de síndrome del túnel carpiano bilateral [7,8].

Pronóstico

Mediana de la supervivencia: ~3,5 años.

AC-TTR hereditaria

La AC-TTRv se debe a la mutación en el gen TTR, común en pacientes de descendencia africana, irlandesa, italiana y danesa. No todos los pacientes que portan una mutación en la TTR desarrollarán signos y síntomas clínicos de esta enfermedad. Es conocida como variante de amiloidosis AC-TTRv, amiloidosis AC-TTRv, amiloidosis hereditaria, cardiomiopatía amiloide familiar [2,4].

Características de los pacientes

Afecta a hombres y mujeres. La edad de inicio de los síntomas depende de la mutación, pero puede situarse entre los 30 y los 40 años (V30M, L111M, V122I), entre los 50 y 60 años (V30M, T60A) o alrededor de los 55 años (I68L). Las manifestaciones clínicas incluyen insuficiencia cardiaca, síntomas neurológicos (sistemas nerviosos periférico y autónomo), síntomas gastrointestinales y antecedentes de síndrome del túnel carpiano bilateral.

Pronóstico

Mediana de la supervivencia: ~2 a 3 años.

Diagnóstico de AC-TTR

El diagnóstico de la AC-TTR a menudo se retrasa u omite. La mayoría de los pacientes con AC-TTR no reciben un diagnóstico oportuno. Las evaluaciones habituales de insuficiencia cardíaca, como el ecocardiograma y el electrocardiograma (ECG), junto con técnicas avanzadas de imágenes diagnósticas, pueden ayudar a identificar las pistas sobre la ruta diagnóstica. Al aumentar la sospecha de AC-TTR, se puede identificar a los pacientes que podrían requerir pruebas adicionales para realizar un diagnóstico [1,4].

La AC-TTR se presenta con síntomas de insuficiencia cardíaca en la mayoría de los casos. Las manifestaciones neurológicas principales son la neuropatía periférica, la polineuropatía y el síndrome del túnel carpiano bilateral. Debemos aprender a reconocer las pistas para realizar un diagnóstico [1]. (Figura 1, Tabla 1)

La intolerancia a los tratamientos estándar para la insuficiencia cardíaca o la hipertensión arterial sistémica —como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de la angiotensina y los bloqueadores beta—[9], es un elemento que podría orientar el diagnóstico, ya que estos pacientes desarrollan frecuentemente disminución del volumen sistólico, que puede producir presión arterial baja y, como resultado, intolerancia a estos medicamentos [9,10].

Electrocardiograma (ECG)

La discordancia entre la relación del voltaje del complejo QRS en el ECG y el grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) y la masa del VI, observados en el ecocardiograma, es otro elemento de sospecha diagnóstica muy característico de la AC-TTR [31]. Otra morfología evocadora del trazado del ECG es también el aspecto de pseudoinfarto, con ausencia de progresión de las ondas R en derivaciones precordiales derechas [11].

La amplitud del voltaje del complejo QRS no refleja el aumento en el grosor de la pared del VI, ya que el aumento se debe al depósito extracelular de proteína amiloide y no a la hipertrofia de los miocitos. Sin embargo, la ausencia de n voltaje bajo del complejo QRS no descarta la amiloidosis, ya que el voltaje bajo puede variar entre las etiologías de amiloidosis cardíaca [11].

Clásicamente señalado, el microvoltaje en el ECG es una presentación frecuente que refleja la discordancia entre los voltajes del complejo QRS en las derivaciones de las extremidades y el grado de grosor de la pared del VI [7,9].

Otros hallazgos electrocardiográficos son las diversas anomalías del ritmo: taquicardias auriculares, como la fibrilación auricular, retrasos en la conducción AV y bloqueos cardíacos. En estudios recientes sobre corazones sometidos a autopsia, es frecuente encontrar depósitos de amiloide en los ventrículos. Sin embargo, no se reportan con frecuencia las taquicardias ventriculares sostenidas (Figura 2) [7].

Ecocardiograma transtorácico (ETT)

Durante mucho tiempo, el ecocardiograma ha sido la piedra angular de la evaluación cardíaca no invasiva en la AC. Los hallazgos ecocardiográficos típicos de la AC incluyen la presencia de un ventrículo izquierdo no dilatado con engrosamiento parietal, aunque clásicamente se ha considerado que el patrón de engrosamiento de las paredes compatible con la AC es difuso o concéntrico por el carácter infiltrativo de la enfermedad. Estudios recientes han documentado que la hipertrofia asimétrica está presente hasta en el 23% de los casos de AC [12].

Se trata de una falsa hipertrofia, ya que no existe hipertrofia de los miocitos. El depósito de sustancia amiloide en el tejido extracelular va desplazando literalmente a los miocitos, llevándolos a un proceso progresivo de apoptosis celular. El aumento del espesor de las paredes del ventrículo izquierdo se acompaña también de un volumen sistólico disminuido (desproporción entre el volumen sistólico y la masa miocárdica) y, muchas veces, de una disminución de la cavidad ventricular (Figura 3).

Figura 2. Electrocardiografía de 12 derivaciones que muestra un aspecto de pseudoinfarto en derivaciones precordiales derechas. Fuente: Donnelly JP, Hanna M. Cardiac amyloidosis: An update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 2017 Dec; 84(12 Suppl 3):12–26.

Figura 3. Manifestaciones clínicas de la amiloidosis cardíaca. Fuente: Elaborado a partir de Kittleson MM et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient with Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2023 Mar 21; 81(11):1076–1126.

Los pacientes suelen tener disfunción diastólica en diferentes grados (grado 2 o 3), con aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, expresado por una disminución de la onda e', a nivel del Doppler tisular, menor de 7 anillo septal y menor de 10 anillo lateral o con una relación E/e' > 14 en promedio, > 13 con el anillo lateral y superior a 15 con el anillo septal [13]. Dilatación de aurícula izquierda o biauricular. Volumen de aurícula izquierda superior a 34 ml-m² y volumen de aurícula derecha a 30 ml-m² [21]. Velocidades de insuficiencia tricuspídea superiores a 2,8 m/seg son observadas frecuentemente con datos de hipertensión arterial pulmonar en diferentes grados [21]. El patrón de llenado restrictivo mitral, relación E/A > 2,5 y tiempo de desaceleración < 200 ms, aparece en estadios avanzados generalmente, así como el llamado patrón 5,5,5 observado en Doppler tisular del anillo mitral, con una disminución significativa de las tres ondas e, a y s, primas, con valores absolutos iguales o inferiores a 5 cm/seg.¹⁴ No es infrecuente el derrame pericárdico, generalmente leve, y también el pleural (Figura 4) [33].

Pueden observarse otros signos, como engrosamiento del septum interauricular y de las valvas auriculoventriculares, así como de la pared libre del ventrículo derecho [21,33]. Como mencionamos anteriormente, puede existir afección de la válvula aórtica con grados de estenosis (Figura 5).

Evaluación de la deformidad miocárdica. Strain miocárdico

Un aporte importante al diagnóstico es el estudio de la deformación miocárdica o strain longitudinal global, que mide el acortamiento de las fibras endocárdicas del miocardio del ventrículo izquierdo. Phelan et al. describieron un patrón típico denominado "preservación apical", que es la afección de los segmentos basales y medios con preservación relativa de los segmentos apicales, patrón llamado "bandera japonesa" o "cherry on top" en los casos más típicos [35]. Aunque pueden observarse otros patrones menos sugestivos de amiloidosis, según el momento evolutivo en el continuum de la enfermedad. Un strain longitudinal global menor del 15% sugiere un compromiso importante de la enfermedad con alteración de la función de las fibras miocárdicas, aunque la fracción de eyección o función de bomba del ventrículo izquierdo esté conservada.

Este mismo autor propone el índice de RELAPS o sparing apical relativo, que consiste en la relación entre el promedio de la sumatoria de los segmentos apicales divididos entre el promedio de la sumatoria de los segmentos mediales y basales. Este ratio o relación, si es mayor de 1,0, tiene una sensibilidad del 93% y especificidad del 88%. La relación o ratio de la fracción de eyección/strain longitudinal global superior a 4,1 también tiene una alta sensibilidad. Estos índices se muestran muy útiles para diferenciar la AC-TTR de otras miocardiopatías con fenotipos hipertróficos o fenocopias, sobre todo de la fenocopia más frecuente, que es la miocardiopatía hipertrófica, donde también podría observarse este patrón del strain en bandera japonesa. [35,36]. Otro método sugerido para la orientación diagnóstica por ecocardiografía es el cálculo de un score que detallamos a continuación:

Figura 4. Ecocardiograma transtorácico. A) 4C apical muestra la medición del volumen de las dos aurículas dilatadas. B) 4C apical muestra engrosamiento importante de las paredes del ventrículo izquierdo y músculos papilares. Fracción de eyección normal (62%) por Simpson. Fuente: Imágenes tomadas de artículo en preparación de la Dra. Katihurca M. Almonte Montes de Oca.

Figura 5. A) Doppler pulsado mitral muestra patrón restrictivo, aumento de la onda E y disminución de la onda A. Relación E/A:3.46, TD 100 ms. Ligera insuficiencia mitral. B) Doppler tissular anillo mitral: disminución de ondas e', a', s' llamado patrón 5,5,5. Relación E/e': 17.58 por aumento de presiones de llenado VI. Fuente: Imágenes tomadas de artículo en preparación de la Dra. Katihurca M. Almonte Montes de Oca.

Score ecocardiográfico de sospecha de AC

• GPR >0,60 = 3 puntos
• E/e' >14 = 1 punto
• TAPASE <18 = 2 puntos
• SLG <13 = 1 punto
• SLG patrón bandera japonesa = 3 puntos
• RELAPS > 1 = 3 puntos

Score superior a 8: muy sugestivo de amiloidosis

Figura 6. Strain longitudinal global del ventrículo izquierdo. A) Speckle tracking. B) "Ojo de buey" que muestra disminución de los valores en segmentos mediales y basales, conservación de los valores en los segmentos apicales. Patrón de "bandera japonesa" o "cherry on top" en el "ojo de buey". Fuente: Imágenes tomadas de artículo en preparación de la Dra. Katihurca M. Almonte Montes de Oca.

Figura 7. Cálculo del RELAPS o Sparing apical relativo: cociente entre la suma de los valores de segmentos apicales/sumatoria de los segmentos mediales y basales. Un valor superior > 1 es sugestivo de amiloidosis y ayuda a diferenciarla de otras miocardiopatías. Fuente: Imágenes tomadas de artículo en preparación de la Dra. Katihurca M. Almonte Montes de Oca.

Electroforesis de proteínas en suero y orina: interpretación de las cadenas ligeras

El algoritmo diagnóstico de la AC debería iniciar siempre con la detección de proteínas monoclonales para identificar la presencia de un trastorno de células plasmáticas que sustente el diagnóstico de amiloidosis AC-AL. Esta evaluación incluye la determinación de cadenas ligeras en kappa (K) y lambda (L), la relación entre ambas, la inmunofijación en sangre y orina, así como una electroforesis de proteínas. A pesar de que la gammagrafía ósea ha emergido como piedra angular en el diagnóstico no invasivo de la AC-TTR, la captación cardíaca consistente con AC-TTR (grado 2 o 3) puede observarse en más del > 10% de los pacientes con AC-AL.

Por ello, la actualización de 2024 de la 2020 ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Heart Failure [13], incluye el screening de gammapatía monoclonal en pacientes que son explorados con una gammagrafía cardíaca por sospecha de amiloidosis cardíaca AC-TTR [13]. La gammapatía monoclonal es más frecuente a expensas de cadenas ligeras kappa. Por tal razón, no solo se toman en cuenta los valores absolutos de la determinación de las cadenas kappa y lambda, sino, sobre todo, la relación entre ellas al ser K numerador. Algunas condiciones sistémicas y hematológicas pudieran incrementar los valores absolutos de uno de los dos tipos de cadenas ligeras, como la insuficiencia renal, que aumenta los niveles de cadena kappa.

Por tanto, los resultados deben interpretarse en función de los valores de la tasa de filtración glomerular.La relación de cadenas ligeras kappa/lambda es normal de 0,26–1,65 en pacientes con función renal normal.

-Si la GFR es de 45 a 59 mL/min/1,73 m², una relación K/L de 0,48–3,38 se considera normal.

-Si la GFR es <30 mL/min/1,73 m², la relación K/L normal será de 0,54 a 3,38 [37].

Cuando la relación de cadenas ligeras es anormal, se debe referir al paciente al servicio de hematología para descartar amiloidosis AC-AL [1].

Una relación K/L disminuida es siempre anormal porque refleja el desarrollo de una gammapatía monoclonal a expensas de cadenas ligeras lambda, que es menos común.

Biomarcadores NT-proBNP y troponinas

El NT-proBNP y las troponinas dentro de los rangos normales no excluyen el diagnóstico de AC, pero habitualmente, cuando existe un compromiso cardíaco, su elevación es muy frecuente, aunque no constituye un elemento diagnóstico específico de amiloidosis [14].

Los biomarcadores, junto con los estudios de imagen y los síntomas clínicos, han sido utilizados en varios estudios para determinar la severidad y medir la respuesta del impacto cardíaco de las nuevas estrategias terapéuticas disponibles en la actualidad [15].

Gammagrafía ósea con radionucleótidos

La gammagrafía con trazador óseo utilizando ⁹⁹ᵐTc-DPD ha surgido recientemente como una herramienta sensible para la identificación de la AC AC-TTR. Aunque la base para la localización de estos agentes en el corazón amiloide sigue siendo desconocida, la técnica parece ser muy sensible para obtener imágenes de depósitos cardiacos de amiloide AC-TTR e incluso es capaz de identificar la enfermedad presintomática [17].

La gammagrafía con ⁹⁹ᵐTc-DPD probablemente sea positiva en todos los pacientes con amiloidosis cardíaca AC-TTR clínicamente significativa. Sin embargo, no es completamente específica para esta condición. La amiloidosis se puede diagnosticar en ausencia de pruebas histológicas cuando hay insuficiencia cardiaca asociada con un ecocardiograma o una RMC compatible con amiloidosis y una captación de trazador de grado 2 o 3 en el corazón [17,20].

Perugini et al. clasificaron el amiloide cardiaco sobre la base de un sencillo sistema de puntuación visual en el que grado 0 significa que no hay captación cardiaca, grado 1 significa leve captación cardiaca (menor que en el hueso), grado 2 significa captación cardiaca mayor que la del hueso (pero la captación en el hueso permanece claramente visible) y grado 3 significa captación cardiaca sustancial (con una señal débil o nula evidente en el hueso) [18,20].

Siempre es recomendable realizar secuencias de SPECT miocárdico para diferenciar la captación miocárdica del pool sanguíneo.

En las últimas décadas, diferentes trazadores óseos, incluidos ⁹⁹ᵐTc-pirofosfato (⁹⁹ᵐTc-PYP), ⁹⁹ᵐTc-hidroximetileno difosfonato (⁹⁹ᵐTc-HMDP) y ⁹⁹ᵐTc-DPD, se han utilizado para detectar enfermedades cardíacas como la amiloidosis. Sin embargo, es importante destacar que no todos los trazadores óseos son adecuados para diagnosticar esta condición. Por ejemplo, el trazador óseo disponible ⁹⁹ᵐTc-difosfonato de metileno es considerado inapropiado para la evaluación de pacientes con sospecha de AC-TTR, dada su baja sensibilidad (Figuras 8, 9 y 10) [20].

Figura 8. Algoritmo diagnóstico de la amiloidosis cardíaca. Fuente: Elaborado a partir de Kittleson MM et al. 2024 Update to the 2020 ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Heart Failure. JACC. 2024 Sep; 84(12):1123–1143.

Figura 9. A) Imagen planar gammagrafía ósea con pirofosfato, captación miocárdica grado 3 Perugini. B) SPECT miocárdico. Fuente: Martínez-Naharro A, Hawkins PN, Fontana M. Cardiac amyloidosis. Clin Med. 2018; 18(Suppl 2):s30–s35.

Figura 10. Gammagrafía ósea por pirofosfato, clasificación escala de Perugini de captación miocárdica grado 3. Fuente: Martínez-Naharro A, John Baksi A et al. Diagnostic imaging of cardiac amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2020 Jul; 17(7):413–426.

Resonancia magnética cardiaca

La resonancia magnética cardíaca, por su adecuada resolución espacial y su nítido contraste, es una alternativa útil en pacientes con sospecha de amiloidosis cardíaca. La RMC tiene la capacidad de caracterización de tejidos y es de naturaleza no irradiante [1,2]. Los hallazgos clásicos que podemos encontrar con esta técnica de imagen son: engrosamiento concéntrico o asimétrico de las paredes del ventrículo izquierdo; aumento de la masa muscular en los dos tipos de amiloidosis, AC-TTR y AC-AL; engrosamiento de la pared libre del ventrículo derecho; la fracción de eyección de ambos ventrículos puede ser normal o estar disminuida; engrosamiento de paredes de la AI y del tabique interauricular; dilatación de las aurículas [17-19]. Las imágenes tempranas de realce con gadolinio suelen ser adquiridas en los primeros 3 minutos después de la administración del agente de contraste a base de gadolinio. Como el agente de contraste no es capaz de penetrar las estructuras avasculares, esta técnica es útil para la detección de trombos intracavitarios y áreas de obstrucción microvascular [17,20]. La imagen de realce tardío con gadolinio (LGE) en pacientes con amiloidosis cardíaca, cuya función renal permite su administración, es un elemento diagnóstico muy relevante. El gadolinio es un agente puramente extracelular y, por tanto, su volumen de distribución es proporcional a la expansión intersticial secundaria al depósito de amiloide. El patrón típico del realce tardío con gadolinio en amiloidosis cardíaca está caracterizado por un hiperrealce o dificultad para anular el miocardio [17,20]. Algunos pacientes presentan un hiperrealce circunferencial muy característico solo en el subendocardio, mientras que en otros, con menos frecuencia, puede ser transmural [17,18]. Cuando está presente, el realce tardío con gadolinio es un fuerte predictor de mortalidad. Los pacientes sin realce tardío tienen las condiciones pronósticas más favorables (92% de probabilidad de supervivencia a los 24 meses), mientras que los pacientes con realce tardío de gadolinio transmural tienen el peor pronóstico (61% de probabilidad de supervivencia a los 24 meses). Dentro del patrón transmural, la mediana de supervivencia es más larga para la AC-TTR que para la AC-AL, lo que sugiere que el depósito amiloide no es el único mecanismo de la enfermedad, sino que la toxicidad superpuesta de las cadenas ligeras en la amiloidosis AL también puede desempeñar un papel en la definición del pronóstico de los pacientes [17,18,20].

Las imágenes tempranas de realce con gadolinio suelen ser adquiridas en los primeros 3 minutos después de la administración del agente de contraste a base de gadolinio. Como el agente de contraste no es capaz de penetrar las estructuras avasculares, esta técnica es útil para la detección de trombos intracavitarios y áreas de obstrucción microvascular [17,20]. La imagen de realce tardío con gadolinio (LGE) en pacientes con amiloidosis cardíaca, cuya función renal permite su administración, es un elemento diagnóstico muy relevante. El gadolinio es un agente puramente extracelular y, por tanto, su volumen de distribución es proporcional a la expansión intersticial secundaria al depósito de amiloide. El patrón típico del realce tardío con gadolinio en amiloidosis cardíaca está caracterizado por un hiperrealce o dificultad para anular el miocardio [17,20].

Mapeo T1 nativo

El mapa T1 nativo permite realizar el diagnóstico de amiloidosis sin la necesidad de administración de contraste, porque los valores muy altos de T1 son característicos de la enfermedad. El mapeo T1 es una técnica esencial en pacientes con insuficiencia renal que no pueden recibir contraste [17,19].

Mapeo T1 poscontraste

La integración del T1 nativo con los valores del T1 poscontraste permite la cuantificación no invasiva de la fracción de volumen extracelular (VEC) que se emplea actualmente en estudios clínicos para definir la carga amiloide y se correlaciona bien con la gammagrafía con ⁹⁹ᵐTc-DPD. Los pacientes con amiloidosis sistémica tienen un T1 nativo miocárdico notablemente aumentado y valores de volumen extracelular aumentados, incluso en ausencia de realce tardío con gadolinio. El volumen extracelular es también un marcador pronóstico de la enfermedad, actualmente utilizado en el seguimiento de pacientes tratados con medicamentos específicos [17,19,20].

Mapeo T2

La imagen T2 es una técnica sin contraste bien establecida que cuantifica el edema miocárdico en forma de píxeles y lo ilustra en un mapa. Recientemente, se demostró la presencia de edema mediante mapeo T2 en ambos tipos de amiloidosis, pero en mayor medida en la AC-AL. En el mismo estudio, el T2 predijo la mortalidad en la amiloidosis AL. Curiosamente, en estudios no hubo relación entre el T2 y el pronóstico en la amiloidosis AC-TTR, lo que sugiere que el edema es un factor menos importante en la patogenia de la AC-TTR que en la amiloidosis AC-AL (Figura 11) [18-20].

Tratamiento

Se reconoce que en muchos pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina diagnosticados previamente de falla cardíaca con FEVI preservada, cardiopatía hipertensiva o miocardiopatía hipertrófica, el retraso en el diagnóstico era desafortunadamente universal, y aún persiste. Sin embargo, con el aumento de la sospecha clínica y la capacidad de establecer el diagnóstico sin necesidad de realizar una biopsia, se ha demostrado una prevalencia del 13% en los pacientes hospitalizados por falla cardíaca con FE preservada, del 16% en pacientes que se someten a TAVR y hasta >40% en poblaciones de alto riesgo, como los pacientes afrocaribeños con fallo cardíaco y aumento del grosor parietal ventricular [21].

De este modo, todos los cardiólogos han estado en contacto con pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina, aunque no siempre haya sido reconocida o diagnosticada. A pesar de la expansión exponencial de las guías de la recomendación del uso de la cintigrafía ósea como método diagnóstico no invasivo, el acceso a la determinación de las proteínas monoclonales es aún limitado. Esta determinación constituye una base para orientar el tratamiento. Un avance significativo ha sido el desarrollo de terapias aprobadas por la FDA que han demostrado un impacto en la calidad de vida de los pacientes.

Figura 11. Resonancia magnética cardiaca (RMC). Mapas T1 y T2. Patrones de realce tardío de gadolinio característico de amiloidosis. Fuente: Martínez-Naharro A, John Baksi A et al. Diagnostic imaging of cardiac amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2020 Jul; 17(7):413–426.

Manejo de la falla cardiaca en el paciente con AC por transtiretina

La amiloidosis cardíaca por transtiretina genera una fisiología miocárdica restrictiva y progresiva con disminución del volumen eyectivo y de la relajación, así como un gasto cardíaco comprometido, lo que limita la aplicación de terapias estándar para la falla cardíaca [21,33].

Diuréticos

Están indicados en estados de congestión, teniendo en cuenta la necesidad de mantener una adecuada precarga. La fisiología restrictiva propia de la fisiopatología hace que se necesiten altas presiones de llenado para mantener un adecuado gasto cardíaco. Como resultado, estos pacientes son más susceptibles a la hipoperfusión como injuria renal aguda con tratamiento de diuréticos agresivos [22].

Betabloqueantes

Pueden ser perjudiciales en la amiloidosis cardíaca por transtiretina al disminuir el gasto cardíaco dependiente de la frecuencia cardíaca en estos pacientes, que conlleva un volumen eyectivo menor, generando más hipotensión, hipoperfusión coronaria y disminución del gasto cardíaco, además de favorecer los trastornos de conducción que se pueden presentar en la amiloidosis cardíaca.²¹˒³³ Por tal razón, se recomienda una titulación a la baja en pacientes con hipotensión sintomática y frecuencia cardíaca baja. En caso de fibrilación auricular, se recomienda utilizar la menor dosis efectiva u optar por otros antiarrítmicos, como la amiodarona [21].

Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), bloqueadores de receptores de angiotensina, inhibidores de receptores de angiotensina y neprilisina (ARNI)

Suponen un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes por la neuropatía autonómica. Pueden provocar incluso hipotensión ortostática, por lo que no se recomienda su uso [21,33].

Antagonistas de receptores de mineralocorticoides

En un subanálisis del estudio TOPCAT, los pacientes con hallazgos ecocardiográficos y estructurales de amiloidosis cardíaca presentaron el peor pronóstico, pero se beneficiaron de manera similar de la terapia con espironolactona. Se requieren estudios futuros sobre el uso de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en pacientes con amiloidosis [23].

Inhibidores del SGLT2

En un estudio que analizó los datos de 2,356 pacientes con AC-TTR (2014–2022), 260 pacientes (el 11%) recibieron iSGLT2, demostrando que en pacientes con AC-TTR, los iSGLT2 fueron bien tolerados y se asociaron con una disminución de la tasa de empeoramiento de los síntomas, menor incremento de los niveles de NT-proBNP, menor deterioro de la función renal y menor necesidad de uso de diuréticos de asa. Durante el seguimiento, el tratamiento con ISGLT2 se asoció con una disminución en el riesgo de mortalidad y hospitalizaciones por falla cardíaca. En ausencia de estudios randomizados, estos datos podrían guiar su uso clínico en pacientes con AC-TTR (Tabla 2, Figura 12) [24].

Manejo de las arritmias asociadas a la AC-TTR

Fibrilación auricular

Es la arritmia sostenida más frecuente encontrada en los pacientes con AC-TTR. Es más común en AC-TTRwt que en AL-CA o AC-TTRv, con una prevalencia de hasta 70% en algunas series [5].

Debido a esta gran incidencia, se recomiendan monitoreos prolongados para detectarla. La detección de FA modifica el tratamiento porque la anticoagulación es esencial debido a la alta prevalencia de trombos intracardíacos, sin existir asociación entre CHAD₂DS₂-VASC y la presencia de trombos intracardíacos, por lo que, basado en estos hallazgos, el uso de la anticoagulación en todos los pacientes con AC-TTR con FA es independiente de la escala de riesgo del CHA2DS-VASC [5].

El rol del cierre de orejuela izquierda en AC-TTR es controversial, pero existe una potencial preocupación sobre trombosis de dispositivos debido al alto riesgo de trombos intracardíacos [1].

El control de la frecuencia puede resultar desafiante en AC-TTR debido al estrecho rango de frecuencia cardíaca para optimizar la hemodinamia dada la presencia de un volumen eyectivo fijo y relativamente bajo, por lo que los betabloqueadores deben ser usados con precaución, a bajas dosis en caso de ser necesarios. Los antagonistas de calcio no dihidropiridínicos están contraindicados [6].

Figura 12. Algoritmo de tratamiento de la amiloidosis cardíaca. Fuente: Elaborado a partir de Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV et al. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2020 Jul 7; 142(1):e7–e22.

Las estrategias de control se pueden considerar particularmente en los estadios tempranos de la enfermedad. En un estudio randomizado de pacientes con AC-TTRwt con FA, 32,3% recibió terapias antiarrítmicas y el resto fue manejado con estrategias de control de frecuencia, siendo la amiodarona el agente antiarrítmico más utilizado [7].

Tafamidis

Es el único tratamiento aprobado por la FDA para la AC-TTR que está disponible hasta el momento en nuestro país. Actúa como estabilizador de la transtiretina al detener la disociación de la transtiretina y la formación y depósito de fibrillas. El diagnóstico temprano es crucial, ya que el tafamidis retrasa la progresión de la enfermedad, aunque no necesariamente resulte en regresión. La dosis aprobada por la FDA es tafamidis 61 mg o en la forma de tafamidis meglumine 80 mg; ambas presentaciones son bioequivalentes.

En el estudio AC-TTR-ACT (seguridad y eficacia del tafamidis en pacientes con cardiomiopatía por transtiretina), el tafamidis demostró reducción absoluta de 13,4% en la mortalidad por todas las causas en comparación con placebo (el 29,5% frente al 42,9%) y un 32% menos de riesgo de hospitalizaciones cardiovasculares a los 30 meses, con un perfil de seguridad favorable, presentándose mayores tasas de discontinuación de la terapia en el grupo placebo. Tafamidis se considera una terapia efectiva en el tratamiento de AC-TTR [28]. La disminución en la FEVI fue numéricamente menor en el grupo de tafamidis vs. placebo, así como también mejoraron significativamente otras medidas de función cardíaca, como SGL y E/e' septal y lateral [29]. En mayo de 2019, el tafamidis se convirtió en el único tratamiento aprobado por la FDA para la cardiomiopatía por transtiretina. Tafamidis se considera una terapia efectiva en el tratamiento de AC-TTR.

Han surgido alternativas al tafamidis respaldadas por estudios de evidencia científica que ya han sido publicadas y aprobadas en algunos países de Europa. La estructura química del tafamidis es similar a la del diflunisal, un AINE que funciona como estabilizador de la TTR, con efectos secundarios a nivel gastrointestinal, como sangrado gastrointestinal, disfunción renal, retención de líquidos e hipertensión, pero dado que las dosis utilizadas en AC-TTR (250 mg dos veces al día) son más bajas que las dosis antiinflamatorias, suelen ser bien toleradas [21].

Silenciadores de la producción de transtiretina

Patisirán

Una molécula que interfiere con el RNA traductor del DNA de la transtiretina. En el estudio APOLLO (Treatment of Transthyretin [TTR]–Mediated Amyloidosis) se randomizaron 225 pacientes con polineuropatías amiloides por AC-TTR familiar y NYHA I-II que recibieron patisirán (0,3 mg/kg cada 3 semanas) vs. placebo. A los 18 meses se observó reversión de la progresión de la neuropatía [30].

Vutisirán

El vutrisirán, al igual que el patisiran, es una molécula que interfiere en el RNA traductor del DNA de la transtiretina a nivel de los hepatocitos y provoca su degradación. Como resultado, disminuyen tanto la TTR mutada como la TTR normal circulante, reduciendo el depósito de amiloide en los tejidos. El estudio HELIOS-B, en curso de publicación, señala interesantes resultados tanto en la polineuropatía por amiloidosis hereditaria por transtiretina como en la AC-TTRv y la AC-TTRwt, observándose reducciones en muerte cardiovascular, hospitalizaciones y progresión de la enfermedad, con la ventaja de una vía de administración subcutánea cada 3 meses [21]. La polineuropatía se observa en el 17–35 % de los pacientes con AC, mientras que en la AC-TTR hereditaria o variante la presencia de neuropatía periférica puede ser variable de acuerdo con la mutación, desde el 80 % en la Val30Met hasta el 10 % en la Val122Ile (Figura 13, Tabla 3) [31].

Figura 13. Fisiopatología y dianas terapéuticas de la ATTR. Fuente: Elaborado a partir de Brailovsky Y et al. TTR Amyloidosis: Current State of Affairs and Promise for the Future. J Am Coll Cardiol Case Rep. 2023 Mar, 10.

Consideraciones finales

La amiloidosis cardíaca es una enfermedad clasificada dentro de las enfermedades raras, a pesar de que actualmente se está diagnosticando con más frecuencia. La gravedad de la afección cardíaca es evidente con una cardiopatía amiloide infiltrativa que conduce a desenlaces fatales en promedio de 3 años después de su diagnóstico, según su evolución natural y en ausencia de un tratamiento adecuado [21,27,33].

El desarrollo de métodos diagnósticos accesibles y no invasivos, con alto grado de sensibilidad, y el desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento específico de esta enfermedad, que actúan en diferentes niveles y podrían cambiar el curso natural de la enfermedad, han aportado una nueva esperanza en el panorama para estos pacientes, tanto respecto de su pronóstico como de su calidad de vida [21,33].

El conocimiento de las variantes y presentaciones clínicas de la enfermedad constituye un reto para las distintas especialidades, pues se trata de una enfermedad con presentaciones clínicas variables, a veces complejas e intrincadas, por lo que la pericia del médico es capital en la sospecha que conlleva el diagnóstico y tratamiento adecuado de los pacientes.

Financiación

Este documento fue elaborado con la colaboración de Pfizer Centroamérica y Caribe. Pfizer no participó en el diseño del documento, la selección de la evidencia, el análisis, la interpretación de los resultados, la redacción del manuscrito ni la decisión de publicación. Las autoras declaran no tener ningún otro conflicto de intereses relacionado con el contenido de este trabajo.

Contribuciones de los autores

• Katihurca María Almonte Montes de Oca: Conceptualización, Redacción - revisión y edición, Redacción - borrador inicial, Software, Supervisión, Investigación, Recursos, Análisis formal, Validación, Administración del proyecto, Recopilación de datos, Metodología, Visualización
• Rosa Noemí Cueto: Conceptualización, Metodología, Investigación, Visualización, Redacción - borrador inicial
• Yamiris Delgado: Conceptualización, Metodología, Redacción - revisión y edición, Investigación, Validación, Visualización
• Leticia Rodríguez: Metodología, Redacción - revisión y edición, Investigación
• Natividad Díaz: Supervisión, Visualización, Metodología, Redacción - revisión y edición, Investigación
• Sara Divanne González: Redacción - revisión y edición

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no hay ningún conflicto de interés comercial o financiero para esta investigación.

Uso de la IA

Los autores declaran que no se ha utilizado ninguna herramienta de inteligencia artificial (como ChatGPT, Copilot, Gemini, u otras) en la redacción, análisis o revisión de este artículo.

Referencias

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