Introducción

La amiloidosis cardiaca (AC) es una enfermedad infiltrante que se presenta de manera progresiva y grave, causada por la acumulación de proteínas anormales, denominadas amiloides, que afectan el tejido extracelular cardiaco [1]. Esta acumulación de amiloides es secundaria al plegamiento anormal de proteínas precursoras específicas, que se agregan y depositan en diferentes tejidos [2,3]. Después de la formación del depósito se producirá una alteración estructural que dará como resultado una reducción en el funcionamiento del músculo cardiaco [2].

En este contexto, al ser esta enfermedad de carácter progresiva, los síntomas tienden a manifestarse de manera más evidente en etapas avanzadas. Algunos signos de alerta incluyen macroglosia, hematomas en la piel, proteinuria, ruptura espontánea del tendón del bíceps, síndrome del túnel carpiano y estenosis espinal [1].

Estos depósitos de fibras de amiloide están compuestos por diversas subunidades de bajo peso molecular [4]. Se han identificado más de 20 proteínas responsables de producir depósitos amiloides, pero solo algunas de esas proteínas generan daño a nivel del músculo cardiaco [4,5].

Esta patología se clasifica según la proteína precursora predominante de los depósitos: Amiloidosis transtiretina (ATTR), amiloidosis asociada a proteínas A séricas (AAs) y amiloidosis asociada a proteínas de cadenas ligeras (AL) [4].

A pesar de ser una enfermedad extraña, la AC tiene una prevalencia subestimada en las personas mayores de 65 años. La incidencia y prevalencia de la AC están aumentando debido al envejecimiento de la población y la mejora en las técnicas de diagnóstico [6].

Para lograr un diagnóstico preciso de cualquier tipo de amiloidosis cardiaca es fundamental realizar una serie de estudios que revelan alteraciones en los indicadores clínicos, confirmando o descartando la presencia de la enfermedad [7]. Algunos de los estudios necesarios son: pruebas de laboratorio para medir los niveles de biomarcadores específicos, un electrocardiograma (que ayuda a determinar posibles alteraciones en los complejos QRS, que representan la despolarización ventricular) [8], un ecocardiograma, (que podría indicar dilatación biatrial o hipertrofia parietal ventricular), una resonancia magnética cardiaca y la centellografía con difosfonato (ayuda para especificar el tipo de amiloidosis cardiaca, ya que presenta más afinidad con proteínas presentes específicamente en un tipo específico de amiloidosis cardiaca) [9,10].

Las técnicas de diagnóstico mencionadas anteriormente se pueden dividir en dos categorías: métodos invasivos, que implican la obtención de muestras de tejidos extracardiacos y suelen emplearse cuando la cardiopatía es la única afección del paciente; y métodos no invasivos, que buscan un diagnóstico preciso sin exponer al paciente a riesgos posteriores a la prueba diagnóstica [2].

Materiales y métodos

Con el objetivo de ampliar el conocimiento sobre la amiloidosis cardíaca y sus diversos métodos diagnósticos, se llevó a cabo una revisión bibliográfica en diferentes bases de datos en español e inglés, incluyendo Google Scholar, Elsevier, Clinical Key y PubMed. Se examinaron artículos publicados entre 2010 y 2023, utilizando palabras clave como “amiloidosis cardiaca”, “métodos diagnósticos” y “pirofosfato marcado con tecnecio”, descartando aquellos artículos que se desviaban del tema principal.

Resultados

Amiloidosis cardíaca

La amiloidosis cardíaca es una enfermedad que provoca la acumulación progresiva de fibrillas de amiloide en el tejido extracelular del músculo cardíaco a lo largo del tiempo. Esta acumulación ocasiona una considerable rigidez en el corazón, lo que eventualmente compromete la función ventricular izquierda [11]. Aunque las proteínas amiloides pueden variar en su estructura y función, comparten una característica común, una estructura de lámina plegada beta. Estos depósitos pueden precipitarse en el lugar de su síntesis, lo que da lugar a una amiloidosis localizada, como se observa en la enfermedad de Alzheimer. Además, es importante mencionar que estos tipos de disfunción cardíaca son parte de los factores de riesgo en el paciente que se considere candidato para trasplante de riñón [12,13].

La amiloidosis cardíaca puede originarse por distintos tipos de fibrillas, como las de cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal (AL) o por la transtiretina (ATTR), una proteína que transporta hormonas tiroideas y retinol. Esta última puede presentarse en forma hereditaria (ATTRv) o adquirida (ATTRwt, “tipo salvaje”). La diferencia fundamental entre ambas radica en que la ATTRv es una enfermedad hereditaria autosómica, mientras que la ATTRwt es el resultado de una predisposición innata a que las fibrillas tomen una conformación patológica, que típicamente se manifiesta en personas de edad avanzada [3,13]. 

1. Amiloidosis cardíaca por cadenas ligeras (AL).

La amiloidosis cardíaca por cadenas ligeras se desarrolla a causa de la proliferación de inmunoglobulinas producidas por una colonia clonal de células plasmáticas en la médula ósea, cuya presencia puede pasar desapercibida inicialmente. Durante mucho tiempo este tipo de amiloidosis cardíaca ha sido considerada la más frecuente en los casos sistémicos. Como parte del tratamiento, se emplea quimioterapia dirigida específicamente a estas células plasmáticas [14,15].

La disfunción cardíaca se le atribuye a una toxicidad proteica secundaria a los depósitos amiloides o a las cadenas ligeras. Estas proteínas pueden inducir apoptosis directamente, en contraste con las fibrillas, que carecen de esta capacidad; además, activan la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), lo que conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno, a perturbación de la homeostasis del calcio, disfunción celular y, en última instancia, muerte de cardiomiocitos adultos aislados [16].

Este tipo de amiloide infiltra todas las cavidades cardíacas (60% de pacientes), causando engrosamiento parietal biventricular lo que lleva a sufrir miocardiopatía e incluso insuficiencia cardíaca. Además, el amiloide AL tiene la capacidad de infiltrar los tejidos de cualquier otro órgano del cuerpo [14]. Existen síntomas típicos de este tipo de amiloidosis: Pérdida de peso, disnea y astenia [14], afección renal en un 74% de los casos, compromiso del hígado en un 27% y, a nivel gastrointestinal. con una frecuencia que oscila entre el 10% y el 20% [16].

2. Amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR)

La ATTR es la consecuencia de la formación de depósitos de transtiretina, una proteína plasmática rica en cadenas beta que se sintetiza principalmente en el hígado; cuenta con una estructura tetramérica que cumple la función de transportar proteínas ligadas al retinol y la tiroxina [9,13,17]. En las fases iniciales, la afectación cardiaca puede ser sutil o incluso ser asintomática [9,13]. A la larga, la acumulación de las proteínas de transtiretina (TTR) y de las cadenas ligeras derivadas de inmunoglobulinas genera una respuesta inflamatoria y fibrótica, reemplazando tejido sano por cicatricial. Esto afecta la capacidad contráctil del músculo cardíaco, la distensibilidad del tejido y puede generar hipertrofia ventricular y afectación del sistema de conducción eléctrica del corazón [8], imitando síntomas de enfermedades cardiovasculares comunes como la insuficiencia cardíaca (IC), arritmias auriculares y estenosis aórtica (EA). La inflamación generada por la acumulación de lípidos y el cambio estructural provocan una deformación del endotelio. Esta deformación conduce a la calcificación, rigidez, fibrosis y esclerosis de la válvula aórtica. La acumulación de proteínas anormales, la inflamación y el estrés mecánico debilitan la válvula aórtica, impidiendo su correcto funcionamiento [10]. Esta similitud con otras condiciones dificulta el diagnóstico preciso de la amiloidosis cardíaca ATTR [10,18]. Es fundamental tener en cuenta que las distintas mutaciones del gen transtiretina pueden influir en la edad en que se presenta la enfermedad, entre los 30 y los 70 años, sin seguir un patrón uniforme. Además, cada mutación conlleva un riesgo diferente a desarrollar miocardiopatía [8,10]. Es esencial que los médicos tengan presente la amiloidosis ATTR al realizar el diagnóstico diferencial en pacientes con síntomas de miocardiopatía, sobre todo en aquellos con antecedentes familiares de la enfermedad o que la desarrollen a una edad más temprana [8].

Existen dos tipos de amiloidosis cardíaca por transtiretina: 

• Amiloidosis TTR no hereditaria (ATTRwt).

Es un tipo de poco frecuente que afecta específicamente a nivel cardíaco y tejidos blandos; los depósitos en ligamentos y tendones aparecen antes de que inicie la sintomatología cardíaca [17]. Se asocia al envejecimiento, inclusive en los últimos tiempos se le ha denominado senil; sin embargo, este término no se considera apropiado en pacientes menores de 60 años. Estudios realizados con anterioridad indican una prevalencia poco conocida, pero con la implementación de estudios de medicina nuclear como por ejemplo la centellografía con difosfonatos, han generado un alto impacto porque permiten un más preciso diagnóstico [17]. Se ha demostrado que los pacientes con amiloidosis cardíaca ATTRwt experimentan un mayor grado de hipertrofia ventricular izquierda en comparación con los casos de amiloidosis cardíaca por AL o ATTRm [15]. Entre el 3,1% y el 25% de autopsias en ancianos dieron positivo para ATTRwt; 13% de los pacientes positivos fueron menores de 60 años, con insuficiencia cardíaca [19]. 

• Amiloidosis TTR hereditaria (ATTRv).

Esta patología es autosómica dominante, con penetración variable. Debido a su incidencia desconocida esta enfermedad se cataloga como inusual. Se han descubierto más de 120 mutaciones con una alta correlación genotipo-fenotipo; algunas de estas mutaciones causan compromiso neurológico y, otras, afección cardíaca. Sin embargo, estudios recientes indican que padecimientos combinados neurológico y cardíaco son usuales y el espectro de la patología es continuo [17].

Algunos ejemplos de dichas mutaciones son la mutación Val50Met que se caracteriza por la aparición a edades tempranas (menores a 50 años) con manifestaciones neurológica y cardíaca a edades más avanzadas. La mutación Val142Ile se asocia predominantemente a afecciones cardíacas [17].

La sintomatología que se puede presentar en amiloidosis cardíaca es muy variada y eso explica en parte las dificultades para el diagnóstico; el cuadro depende del tipo de amiloide, de los órganos afectados y de la cantidad de proteína amiloide acumulada. Los órganos más comúnmente afectados son corazón, riñón, sistema nervioso periférico, tracto gastrointestinal e hígado [13]. Las manifestaciones extracardíacas de la amiloidosis pueden ser también indicadores importantes de la enfermedad y su subtipo. La disautonomía, que se caracteriza por síntomas como hipotensión postural, mareos, síncope, es también común; hay, además, manifestaciones gastrointestinales, anomalías de la sudoración y disfunción eréctil [20]; es fundamental consultar con un médico especialista si se experimentan síntomas persistentes como los descritos [9,21]. Los síntomas y signos más comunes incluyen: disnea, fatiga, edema, hepatomegalia, ascitis, presión yugular elevada, intolerancia al ejercicio y edema periférico. 

Métodos diagnósticos

Para llegar a un diagnóstico acertado de amiloidosis cardíaca se pueden seguir diversos caminos, pero lo esencial radica en la detección de fibrillas de amiloides en el miocardio, para ello se dispone de métodos invasivos y no invasivos [7].

Una de las pruebas invasivas es la biopsia endomiocárdica, un procedimiento con diagnóstico confirmatorio de amiloidosis cardíaca, que consiste en la extracción de una pequeña muestra mediante catéter. La muestra se tiñe de rojo Congo, un colorante que se une al amiloide y lo hace visible bajo el microscopio [13]. Este procedimiento es considerado el de mayor efectividad para la detección de amiloidosis cardíaca por ATTR, pero hay riesgos periprocedurales: hematomas, arritmias, taponamiento pericárdico, entre otros [22]. 

Para determinar el tipo específico de amiloide presente, se pueden realizar espectrometría de masas, inmunohistoquímica y microscopía inmunoelectrónica [7].

Por otra parte, el diagnóstico de la amiloidosis cardíaca en pacientes con estenosis aórtica es complejo, ya que en este cuadro se pueden enmascarar algunos de los hallazgos típicos de la amiloidosis cardíaca, por lo que se requiere de un enfoque multifacético para confirmar el diagnóstico [10].

En cuanto a las pruebas no invasivas (Figura 1) que se ofrecen para la detección de amiloidosis cardíaca se dispone de la evaluación clínica, electrocardiografía, pruebas hematológicas y ecocardiograma; todas son herramientas de gran utilidad para fortalecer o descartar una sospecha de amiloidosis, pero no brindan un diagnóstico definitivo [23]. Por ello, a menudo es necesario utilizar técnicas más avanzadas de imagen como resonancia magnética o gammagrafía cardíaca con 99mTc-MDP/DPD o PYP como radiotrazadores [10,23].

1. Pruebas de laboratorio (biomarcadores).

En la actualidad, aún no existen estudios de laboratorio que sean específicos para diagnosticar la amiloidosis por transtiretina. Por lo tanto, se recurre a la combinación de pruebas de inmunofijación en sangre y orina, junto con el análisis del conteo de cadenas ligeras libres en sangre que aumenta la sensibilidad en la detección de la patología [24]. Algunos ejemplos de biomarcadores que se ven alterados por dicha enfermedad son: propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) generalmente se elevan por encima de los niveles normales de manera exagerada debido al compromiso del funcionamiento cardíaco; también se ven elevados los marcadores que detecten la presencia de procesos inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR). Detectar la presencia de troponina en plasma genera una alerta Cardiac amyloidosis, light chains (AL), transthyretin (ATTR), cardiac scintigraphy, 99mTc-pyrophosphate (PYP), Electrocardiograma, ya que niveles muy altos de esta proteína indican que se está generando un daño en el músculo cardíaco [24]. Puede haber proteinuria, un indicio de daño renal, daño que puede estar acompañado de elevaciones en los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina. También se pueden observar alteraciones en las pruebas de función hepática [8].

2. Electrocardiografía.

El electrocardiograma (ECG) en las miocardiopatías infiltrativas, como la amiloidosis cardíaca, se caracteriza por una disociación entre el aumento de la masa ventricular y el voltaje registrado. Esta disociación se conoce como “baja relación voltaje-masa” y es un marcador sensible de cardiomiopatía por amiloide. La razón de esta disociación es que la infiltración amiloidea en el miocardio aumenta el tamaño del corazón, pero a la vez altera la conducción eléctrica, lo que reduce el voltaje del ECG [8,9]. En un estudio que comparó pacientes con amiloidosis cardíaca y estenosis aórtica con aquellos que solo tenían la valvulopatía, se observó que los pacientes con ambas condiciones tenían una relación voltaje-masa significativamente baja y este hallazgo sugiere que la presencia de estenosis aórtica puede enmascarar la baja relación voltaje-masa en la amiloidosis, lo que podría dificultar el diagnóstico [10,21].

Los hallazgos clásicos del ECG están bien descritos e incluyen voltaje QRS bajo, especialmente en las derivaciones de los miembros y un patrón de pseudoinfarto, cámara ventricular izquierda pequeña o normal, aumento del grosor de las válvulas cardiacas, aumento del grosor de las paredes de ambos ventrículos, disfunción diastólica y un pequeño derrame pericárdico [8,21,27].

Existen otras opciones diagnósticas en el campo del electrocardiograma, como es el caso de la electrocardiografía Holter, que puede detectar una variedad de arritmias, incluyendo fibrilación auricular, bradicardias, taquicardias y otros trastornos del ritmo que pueden provocar síntomas como mareos, síncope, palpitaciones y disnea [28].

3. Ecocardiografía.

La ecocardiografía transtorácica (ETT) es la prueba inicial para el diagnóstico de la miocardiopatía amiloidótica. Las puntuaciones ecocardiográficas basadas en las características valvulares han demostrado ser útiles para diferenciar entre la cardiomiopatía ATTR y la causada por amiloide de cadenas ligeras (AL). Existe un creciente interés en el uso de imágenes de deformación (strain), ya que en varios estudios han demostrado que la reducción del strain longitudinal global (GLS) máximo puede detectarse incluso antes de que los parámetros ecocardiográficos convencionales se alteren [10,21]. Las imágenes desarrolladas incluyen un análisis de fracción de eyección del ventrículo izquierdo, su índice de masa, el espesor septal interventricular, el índice de volumen diastólico final y el diámetro interno [25].

4. Resonancia magnética cardíaca.

Esta técnica de estudio permite identificar la composición tisular del miocardio y ayuda a detectar de forma temprana la amiloidosis cardíaca antes de que se desarrolle una hipertrofia ventricular izquierda [29]. Este método diagnóstico no logra distinguir el tipo de amiloidosis y se dificulta el desarrollo de un diagnóstico preciso y acertado [29]. La técnica T1 mapping se utiliza para analizar el tiempo de relajación longitudinal (T1) del miocardio y su prolongación sugiere cardiomiopatía; una señal de gran intensidad en T2 puede detectarse en presencia de amiloidosis cardíaca AL y TTR, teniendo mayor relevancia en amiloidosis cardiaca por cadenas ligeras debido a su fisiopatología [16]. En resumen, con dicha técnica diagnóstica se logra analizar la salud del músculo cardíaco [29].

Un estudio en un grupo de 26 personas sometidas a resonancia magnética cardíaca, 19 resultaron positivas para la enfermedad, lo que confirma la utilidad de este estudio en la detección de la condición [30].

5. Gammagrafía cardiaca con radionucleidos.

Para llevar a cabo este tipo de estudios, es crucial una selección precisa de los pacientes. Se deben incluir aquellos con compromiso cardíaco y sospecha de amiloidosis familiar, así como individuos mayores de 60 años con insuficiencia cardíaca. También se consideran candidatos idóneos los hombres con neuropatías de origen desconocido y arritmias auriculares sin factores de riesgo aparentes [31].

Esta técnica de estudio tiene un aporte favorable para amiloidosis por transtiretina por su alto valor predictivo positivo, sensibilidad del 84-97% y una especificidad 94-100% [16,32]. Para evaluar la hipercaptación en la centellografía se recurre a valoración visual cualitativa por medio de la clasificación Perugini, que contempla 4 grados: Grado 0, sin captación del radioisótopo en el miocardio (normal); Grado 1: captación leve en el corazón, menor que la captación en el hueso; Grado 2: Captación moderada de radioisótopo en el miocardio, igual que la captación en el hueso (enfermedad moderada) y, por último, el Grado 3, en la que existe una hipercaptación en el miocardio del radioisótopo mayor que la captación ósea (enfermedad avanzada). Como complemento del análisis cualitativo se realiza la evaluación dosimétrica que se caracteriza por medir la cantidad de actividad en el músculo cardíaco; para ello se toma una región de interés (ROI) y se miden las cuentas (cantidad de actividad radioactiva) para comparar con las del hemitórax contralateral y se representa mediante la siguiente ecuación [29,33]:

Si el resultado de dicha ecuación es superior o igual a 1,5 se indica positivo para amiloidosis [33]. 

Entre los radiotrazadores más utilizados para este procedimiento tenemos Tc-PDP (difosfonato), Tc-MDP (monofosfato), Tc-PYP (pirofosfato) [16]. El 99mTc-PYP se presenta en un vial de 20 mg [38]. El 99mTc-MDP generalmente se utiliza para gammagrafías óseas pero funciona de forma muy eficaz en captaciones en el músculo cardiaco, se provee en un vial de 3 mg [39]. Se desconoce como tal el mecanismo de acción de estos radiofármacos, pero se acepta la indicación que el mismo se localiza en el área superior de los cristales de hidroxiapatita, estos se encuentran en los huesos y en células del miocardio que han sufrido infartos por un proceso llamado quimisorción [34]. Para más detalles consultar la Tabla 1.

Como se mencionó anteriormente, el uso de 99mTc-PYP en el músculo cardíaco permite ser un medio muy útil para la estimación predictiva de diagnóstico de la amiloidosis cardíaca, en la Figura 2 a continuación se muestra una gammagrafía cardíaca con captación por 99mTc-PYP.

Las imágenes muestran una intensa captación del radiotrazador en el miocardio, como indican las flechas. Esta captación se valora visualmente como de Grado 3, dado que es similar o incluso mayor que la captación esternal. Además, la la valoración dosimétrica arrojó un resultado de 1,92, que es superior al umbral de 1,5. La concordancia entre el Grado 3 visual y el valor dosimétrico de 1,92 es altamente sugestiva y respalda el diagnóstico de amiloidosis cardíaca ATTR.

No obstante, es importante mencionar que, aunque esta técnica de estudio ofrece numerosos beneficios, también conlleva desafíos potenciales. Por ejemplo, se pueden presentar casos de falsos positivos debido a la absorción de sangre acumulada. El pirofosfato marcado con tecnecio-99m tiene afinidad por los glóbulos rojos, por lo que la acumulación de sangre en las cámaras del corazón podría provocar una interpretación errónea de un resultado positivo [40]. Además de los falsos positivos, también se pueden producir falsos negativos. Se ha documentado un diagnóstico erróneo utilizando la técnica Tc-PEP en pacientes que han tomado tafamidis, un medicamento diseñado específicamente para ralentizar el proceso de formación de amiloides [41]. Los casos previamente estudiados respaldan la evidencia presentada. Por ejemplo, se examinó el caso de una paciente sometida a Tc-PEP, cuyo resultado visual mostró un grado de 0-1, sin embargo, se observaron niveles ligeramente alterados de cadenas ligeras libres Kappa. Por lo tanto, es imperativo realizar estudios complementarios para descartar la presencia de la enfermedad por cadenas ligeras [42].

Además de las imágenes planares o SPECT, que se realizan con los radiotrazadores mencionados anteriormente, se dispone de la técnica PET (tomografía de emisión de positrones), generándose imágenes tridimensionales del área en estudio, para ello se pueden utilizar radiotrazadores como carbono-11 con compuestos B de Pittsburgh (C-PiB), flúor-18 con Florbetaben y flúor-18 con flutemetamol [43].

Se ha evidenciado un aumento en la preferencia por métodos de estudio no invasivos; por ejemplo, la gammagrafía cardiaca con pirofosfato (99mTc-PYP) ha ganado prominencia sobre la biopsia endomiocárdica. Además, se ha observado una marcada disminución en la detección de amiloidosis ATTR en estadios 2 y 3. Este fenómeno sugiere que los métodos no invasivos podrían facilitar la identificación temprana de posibles riesgos asociados con la patología [44]. Por otra parte, se ha determinado que clínicamente la patología puede avanzar en promedio 1,5 años si el paciente no presenta cambios notorios en la retención de biomarcadores cardiacos [45].

Conclusión

La amiloidosis es el resultado la acumulación de fibrillas amiloides que se acumulan en tejidos extracelulares, para efectos de este artículo se habla específicamente del tejido cardíaco. Entre los síntomas más destacados de dicha patología encontramos fatiga, edema, ascitis y disnea. Se destaca la importancia de fomentar un enfoque multidisciplinario, uso de biomarcadores, electrocardiografía y ecocardiografía para el diagnóstico de amiloidosis cardiaca. El uso de imágenes avanzadas como resonancia magnética y gammagrafía nuclear se utilizan para confirmar una sospecha que persiste a lo largo del proceso de investigación de cada caso individual.

Financiamiento 

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento de los sectores públicos, comercial o sin fines de lucro. 

Conflicto de intereses 

Los autores declaran no tener conflicto de interés. 

Contribución de autoría 

Los autores certifican haber contribuido de igual manera en la concepción y diseño de la revisión, la búsqueda y análisis de la literatura científica, así como en la redacción del manuscrito, haciéndose responsables de su contenido.

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