Introducción

La aterosclerosis, también conocida como enferme­dad cardíaca aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés), es una condición progresiva caracterizada por la acumulación de placa ateromatosa en las pa­redes de las arterias [1]. Esta placa está compuesta por grasa, colesterol y otras sustancias, lo que puede provocar el estrechamiento y endurecimiento de las arterias, reduciendo así el flujo sanguíneo a órganos vitales como el corazón, el cerebro y las extremida­des. Numerosos estudios han investigado los niveles de colesterol en relación con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) presentes en la sangre, encontrando una fuerte asociación con la enfermedad coronaria [2]. Esto significa que el LDL-C es el principal portador de colesterol en la sangre, capaz de dañar las ar­terias y fomentar la formación de placa e inflama­ción, contribuyendo al desarrollo de la enfermedad aterosclerótica [3].

La enfermedad aterosclerótica representa una de las principales causas de muerte en todo el mundo, por lo que un abordaje integral de la dislipidemia es uno de los principales objetivos de tratamiento [4,5]. Por esta razón, es fundamental adoptar cambios en el estilo de vida junto con una dieta adecuada y un trata­miento farmacológico con estatinas para reducir las lipoproteínas aterogénicas. Esto lleva a una disminu­ción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y, por ende, a una reducción en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica [6,7].

Es fundamental comprender que, para tratar estas enfermedades y reducir los niveles de LDL-C, las es­tatinas son la primera línea de tratamiento [8]. Sin embargo, en algunos casos, el uso de las estatinas resulta insuficiente para alcanzar los niveles desea­dos de LDL-C, y hasta un 20% de los pacientes de alto riesgo no logran sus objetivos de LDL-C [9]. Aunque estos medicamentos son efectivos para reducir los lípidos, no siempre se consiguen los objetivos del tra­tamiento, lo que puede llevar a la renuencia de los pa­cientes a seguir tomando estatinas y resultar en baja adherencia o inercia terapéutica [10].

Una posible causa de la respuesta deficiente al trata­miento con estatinas y ezetimibe en algunos pacientes es la baja potencia de estos medicamentos para redu­cir el colesterol en ciertos individuos [11]. En este con­texto, las nuevas terapias, como los inhibidores de la proteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9), han demostrado ser herramientas poderosas para combatir el colesterol alto. Estos inhibidores pueden reducir el colesterol LDL (conocido como colesterol aterogénico) en un 60% adicional a las estatinas, lo que representa un avance significativo en el tratamien­to de la hipercolesterolemia [12]. Además de reducir el LDL, los inhibidores de PCSK9 también aumentan el colesterol HDL (caracterizado por sus propiedades antiapoptóticas, antioxidantes y su capacidad de re­ducción de otras sustancias aterogénicas como la apoliproteína B) y disminuyen los triglicéridos, facto­res que en conjunto contribuyen a una menor probabi­lidad de sufrir eventos cardiovasculares [13].

Actualmente, la terapia de lípidos más reciente que ha recibido aprobación regulatoria es el Inclisirán. Este fue aprobado por la Agencia Europea de Me­dicamentos (EMA) en 2020 [14] y en 2021 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [15]. Inclisirán es una in­novadora terapia basada en ARN pequeño de inter­ferencia de acción prolongada (siRNA) que actúa directamente en el hígado para inhibir la producción de la proteína PCSK9 [16]. Al bloquear esta proteí­na, se reducen significativamente los niveles de LDL en la sangre. Los estudios clínicos han demostrado que Inclisirán no solo mejora el perfil lipídico, sino que también contribuye a la reducción de eventos cardíacos adversos, como infartos, accidentes cere­brovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca [10].

Metodología

Diseño de estudio

Se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva en varias bases de datos electrónicas: PubMed, Goo­gle Scholar y UpToDate. La búsqueda se centró en estudios publicados entre enero de 2013 y mayo de 2024. El objetivo principal de esta revisión fue eva­luar la eficacia y relevancia clínica de Inclisirán en la reducción de colesterol LDL y en la prevención de enfermedades cardiovasculares arterioscleróticas (ASCVD).

Recopilación de datos

Se definieron criterios específicos de inclusión y ex­clusión para garantizar la relevancia y calidad de los estudios seleccionados. Los criterios de inclusión fueron: artículos que abordaran el uso de Inclisirán en el contexto de la aterosclerosis, estudios que discu­tieran la importancia de la proteína convertasa subti­lisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en relación con Inclisirán, investigaciones sobre el impacto de Inclisirán en los niveles de colesterol LDL y estudios sobre la preven­ción de ASCVD mediante el uso de Inclisirán. Los es­tudios que investigaran temas diferentes a Inclisirán, publicaciones fuera del rango de años 2013-2024, artículos no disponibles en inglés o español y revisio­nes sin datos primarios relevantes fueron excluidos.

Resultados

En la siguiente Tabla 1, se muestran todos los en­sayos utilizados para evaluar y observar la eficacia y seguridad que tiene Inclisirán en el manejo del colesterol LDL en diferentes tipos de pacientes y la reducción de la PCSK9.

Discusión

El inclisirán es un pequeño ácido ribonucleico (siRNA) de cadena corta y sintético que actúa como un potente silenciador genético, degradando de ma­nera específica los ARNm complementarios [12]. Este efecto reduce la producción de la proteína PCSK9 en las células hepáticas [6].

La inhibición de la PCSK9 se ha convertido en un en­foque terapéutico prometedor para reducir los nive­les de colesterol LDL-C, especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar o aquellos que no responden adecuadamente a las estatinas [9]. Como serina proteasa, la PCSK9 regula la degradación de los receptores de LDL en el hígado, lo que afecta la capacidad del cuerpo para eliminar el colesterol LDL de la sangre [8,28]. Al inhibir la PCSK9, aumenta el número de receptores de LDL disponibles, mejorando así la captación y eliminación del colesterol LDL en circulación [3].

Mecanismo de acción

Inclisirán actúa de manera precisa para disminuir el colesterol LDL (“colesterol aterogénico”) en el hígado. Para ello, se une específicamente a una molécula llamada n-acetilgalactosamina (GalNAc) presente en la superficie de las células hepáticas y que tiene una alta afinidad por los receptores de asialoglicoproteína [10]. Esta unión actúa como un mecanismo de direccionamiento molecular, dirigien­do a inclisirán hacia un receptor específico llamado ASGPR [35].

Una vez dentro de la célula hepática, Inclisirán se aso­cia con un complejo proteico conocido como RISC, encargado de silenciar genes. En el proceso de inter­ferencia por ARN, dos hebras de ARN, la hebra guía y la hebra pasajera, juegan un papel crucial en silenciar genes específicos [36]. La hebra guía actúa llevan­do la información necesaria para reconocer el ARN mensajero (ARNm). Por otro lado, la hebra pasajera es complementaria del ARNm objetivo y tiene una longitud similar; juntas, estas dos hebras forman un dúplex de ARN que se une al complejo de silencia­miento inducido por ARN (RISC) [37]. El dúo inclisirán-RISC actúa con precisión quirúrgica, identificando y destruyendo el ARNm que codifica la proteína PCSK9 [38]. Esta proteína, a su vez, juega un papel crucial en la regulación de los receptores LDL, los cuales son responsables de eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo [3].

Al disminuir la producción de PCSK9, inclisirán provo­ca un aumento en la cantidad de receptores LDL en la superficie de las células hepáticas [39]. Como re­sultado, estas células se vuelven más eficientes para capturar y eliminar el colesterol LDL de la sangre, re­duciendo así significativamente sus niveles. En resu­men, inclisirán ofrece un enfoque novedoso y eficaz para combatir el colesterol LDL, atacando su origen en el hígado y mejorando la capacidad del organismo para eliminarlo [37,40].

Dosis y administración

Inclisirán ofrece una alternativa de dosificación más conveniente en comparación con otros anticuerpos monoclonales inhibidores de PCSK9. Mientras que estos últimos requieren inyecciones frecuentes cada 2-4 semanas, inclisirán se administra mediante una sola inyección subcutánea de 300 mg [26]. Este es­quema de dosificación simplificado incluye una dosis inicial, seguida de una inyección a los 3 meses y lue­go cada 6 meses, lo que proporciona una mayor co­modidad y favorece la adherencia de los pacientes.

La eficacia de inclisirán está respaldada por el en­sayo clínico ORION-1, que demostró una reducción sostenida del colesterol LDL-C de casi el 50% [8].

Farmacocinética

La exposición sistémica a inclisirán, medida por el área bajo la curva (AUC), es generalmente mayor en pacientes con insuficiencia hepática en compara­ción con aquellos con función hepática normal. Esta diferencia es más pronunciada en pacientes con insuficiencia hepática moderada, donde los valores de AUC son los más altos. A pesar de esta mayor exposición, la vida media de eliminación de Inclisi­rán se mantiene relativamente constante en todos los grupos de función hepática, variando entre 7 y 9 horas [25]. El tiempo para alcanzar la concentra­ción máxima en sangre (Tmax) también se mantiene dentro de un rango similar, entre 4 y 6 horas [22]. En cuanto a la eliminación de inclisirán, la cantidad excretada en la orina durante las 48 horas posterio­res a la administración del fármaco es comparable entre los diferentes grupos, aunque en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observa una mayor excreción urinaria. Es importante señalar que el aclaramiento renal no presenta diferencias significativas entre los distintos grupos de función hepática [26].

Farmacodinamia

Según los estudios observados, la respuesta a inclisi­rán en la reducción de LDL-C, PCSK9 y colesterol total sigue un patrón similar en todos los pacientes, inde­pendientemente de su función hepática. Inicialmente, se observa una disminución pronunciada, seguida de una reducción más gradual y variable con el tiempo. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, la respuesta en la reducción de los niveles de PCSK9 es menor desde el inicio hasta el día 60, en comparación con aquellos con función hepática normal o insuficiencia hepática leve. Esta diferencia se atribuye principalmente a los niveles basales más bajos de PCSK9 en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, especialmente en aquellos con una puntuación de Child-Pugh (CP) más alta [22,41].

Eficacia de inclisirán

En los ensayos clínicos realizados para evaluar la eficacia y seguridad de inclisirán en el tratamiento de los niveles de colesterol se encontraron hallaz­gos significativos. El ensayo ORION1, pionero de la serie ORION, se centró en establecer la seguridad y eficacia del medicamento. Este ensayo evidenció una reducción significativa de los niveles de colesterol LDL en los participantes [5].

Se establecieron dos grupos principales, uno que re­cibió una única dosis de inclisirán o placebo y otro grupo que recibió, además de la primera dosis en el día 1, una segunda dosis de inclisirán o placebo el día 90. De los pacientes que recibieron inclisirán, el grupo que recibió solamente una dosis presentó una disminución porcentual de los niveles de PCSK9 que osciló entre el 47,9% y el 59,3%. En comparación, el grupo que recibió dos dosis de inclisirán experimentó una reducción aún mayor que osciló entre el 75,7% y el 81,5% en los niveles de PCSK9. Estos resultados remarcan la potente capacidad de inclisirán para re­ducir significativamente los niveles de colesterol LDL, incluso en un régimen de dosificación poco frecuen­te. La eficacia superior observada en el grupo que re­cibió dos dosis sugiere que una dosis inicial más alta podría conducir a una reducción aún más sustancial del colesterol LDL a largo plazo [42].

El ensayo ORION-1 no solo demostró la eficacia de inclisirán para reducir los niveles de colesterol LDL, sino que también reveló una ventaja crucial, que fue su estabilidad a largo plazo. A diferencia de las te­rapias de acción más corta, inclisirán mantuvo una reducción sostenida del colesterol LDL a pesar de su régimen de dosificación poco frecuente [13]. Una única dosis de inclisirán de 300 mg proporcionó una reducción promedio del LDL-C del 36,6% durante 1 año. Es importante destacar que esta reducción significativa se pudo mantener con solo dos dosis: una inicial de 300 mg y una segunda al día 90. Seis meses después de la segunda dosis, los niveles de LDL-C se mantuvieron un 50% por debajo de los valores iniciales [24].

Los ensayos clínicos ORION-10 y ORION-11 expan­dieron el alcance de la investigación sobre inclisirán, evaluando su eficacia en una población más extensa de pacientes con mayor riesgo cardiovascular [43]. En estos estudios, participaron individuos con enfer­medad cardiovascular aterosclerótica establecida o con alto riesgo de desarrollarla. El régimen de dosifi­cación de inclisirán en ORION-10 y ORION-11 consis­tió en inyecciones de 1,5 ml administradas en los días 1, 90, 270 y 450. Los resultados demostraron una reducción sustancial tanto en los niveles de PCSK9 como en los niveles de colesterol LDL [17].

Al final del estudio (día 510), los niveles de PCSK9 en el grupo de tratamiento de ORION-10 experimentaron una disminución del 69,8%, mientras que en ORION-11 la reducción fue del 63,5%. [44]. En cuanto al coles­terol LDL, se observaron disminuciones del 51,3% y 45,8% en ORION-10 y ORION-11, respectivamente. Estos hallazgos respaldan la eficacia de Inclisirán en una población más amplia de pacientes con riesgo cardiovascular elevado, lo que sugiere su potencial para un impacto significativo en la prevención de eventos cardiovasculares. La reducción sostenida de PCSK9 y colesterol LDL observada con inclisirán ofrece una alternativa prometedora a las opciones de tratamiento actuales para estos pacientes [2].

Seguridad de inclisirán

El inclisirán, administrado por inyección subcutánea, demostró un perfil de seguridad favorable en ensayos clínicos como tratamiento para reducir el colesterol, siendo comparable al del placebo. En los estudios de Fase III como ORION-10 y ORION-11, las reacciones adversas más comunes fueron leves y transitorias en el lugar de la inyección, afectando a alrededor del 5% de los pacientes. Estas reacciones incluyeron eritema, prurito, dolor y hematomas en la zona de inyección. No se observaron efectos tóxicos signifi­cativos en las funciones hepática, renal, muscular o plaquetaria [45].

Sin embargo, informes recientes sugieren que el in­clisirán podría estar asociado con efectos adversos adicionales como diarrea y dolor de cabeza, lo que ha generado interrogantes sobre su seguridad a lar­go plazo. Es importante destacar que estos eventos son poco comunes y se requieren más investigacio­nes para determinar su relación causal con el medi­camento. En general, el inclisirán ha demostrado ser una opción terapéutica segura y efectiva en la reduc­ción de colesterol. No obstante, el monitoreo conti­nuo de los pacientes y la realización de estudios a largo plazo para evaluar completamente su perfil de seguridad [46].

Conclusiones

La aterosclerosis es una condición que obstruye las arterias y aumenta el riesgo de enfermedades cardía­cas, representando una amenaza significativa para la salud pública. Su principal factor de riesgo es el nivel elevado del colesterol LDL, que, si no se contro­la adecuadamente, puede llevar a complicaciones graves. Aunque las estatinas han sido el tratamiento convencional para la hipercolesterolemia durante dé­cadas, se ha observado que en algunos pacientes no son suficientes para alcanzar los niveles óptimos de LDL-C. Esta situación ha impulsado la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas que ofrezcan mayor eficacia y seguridad para combatir el colesterol alto y proteger la salud cardiovascular.

En este contexto, el inclisirán surge como una tera­pia innovadora que ofrece un enfoque revolucionario para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Basa­da en el mecanismo de ARN interferente de acción prolongada, inclisirán regula el metabolismo del co­lesterol LDL. Esta acción precisa y dirigida permite una reducción sostenida y significativa del colesterol LDL-C en la sangre, incluso en pacientes de alto ries­go que no responden adecuadamente a las estatinas. Los estudios clínicos han demostrado que inclisirán logra una reducción del LDL-C de hasta el 50%, su­perando con creces la eficacia de las terapias tradi­cionales y siendo efectiva para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Financiamiento

Esta investigación no recibió ninguna subvención es­pecífica de agencias de financiamiento de los secto­res públicos, comercial o sin fines de lucro.

Contribución de los autores

Los autores certifican haber contribuido de igual ma­nera con la concepción, diseño, material científico e intelectual y redacción del manuscrito.

Declaración de conflicto de interés

Los autores declaran y afirman no tener ningún con­flicto de interés.

Uso de IA

Los autores declaran que no se utilizaron herramien­tas de inteligencia artificial en ninguna fase de la elaboración del manuscrito.

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